随着肿瘤精准化治疗的不断发展，靶向药也在不断推陈出新。然而靶向药的迭代并不像电子产品一样，新产品的推出势必全面碾压上一代产品，成为最优选择。靶向药可谓各具特色，那么面对种类繁多的靶向抑制剂，如何选择适合自己的，成为大部分患者都需要思考的问题。 正值年末，小编为大家特别带来一期ALK靶向药大盘点，清点一下目前市面上所有ALK抑制剂的优缺点及最新发展，帮助大家全面理清ALK这一“钻石”靶点的用药选择。 2007年，科学家在非小细胞肺癌患者体内发现了ALK基因的重排现象，而经过ALK重排的融合基因与肿瘤细胞的生长分化有着密切的关系，因此，科学家推断，ALK突变可作为抗肿瘤靶向药的靶点。 经过几年的研发，在2011年，口服小分子ATP竞争性ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期NSCLC，这是第一款针对ALK突变的靶向治疗药物，为ALK靶点的靶向治疗揭开序幕。 而之后又相继推出了二代ALK-TKI塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）以及国产的恩沙替尼（ensartinib）。其中布加替尼（Brigatinib）、以及三代ALK靶向药物劳拉替尼（Lorlatinib）仍尚未在中国上市。第四代ALK抑制剂TPX-0131还在早期研发阶段。 下面就为大家汇总一下这七款ALK抑制剂今年都有怎样新的突破吧！ 作为首款被研发出来用于ALK阳性突变患者的靶向药物，克唑替尼自从上市以来很好的完成着自己的任务，帮助了无数的ALK基因突变患者，但如今已是英雄迟暮，在后浪的不断拍打下，还是不得不流下时代的眼泪。 但克唑替尼始终还是被视作行业标杆，后续研发的ALK抑制剂基本都是和克唑替尼进行对比，以克唑替尼为标准来评断药品的疗效与安全性。 塞瑞替尼在FDA获批初始的推荐用法为750mg空腹服用，然而这种服药方式使得药物毒性较大，从而引发了患者较为强烈的副作用，不仅影响了患者的生存质量，还影响到药物的治疗效果。在科研团队的不断探索后发现了既保证安全性又可以最大程度发挥药效的服药方式——450mg随餐服用。这样一来，不良反应发生率以及严重不良反应发生率都有明显下降。 安全性得到了保障，患者依从性高，临床疗效的数据上也有了新突破。在今年举办的2020欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上所公布的ASCEND-8研究数据显示：在ALK阳性的非小细胞肺癌亚洲人群中，塞瑞替尼450mg随餐组中位随访超过38个月，中位PFS和中位OS仍未达到，3年PFS高达58.9%，3年OS率可达惊人的93.1%！疾病控制率（DCR）高达96.6%，客观缓解率（ORR）高达82.8%，而3年DOR率（缓解持续时间）高达68.2%！ ASCEND-8亚洲人群的疗效数据 同时，针对塞瑞替尼的ASCEND-7研究对于肺癌患者临床上常见的活动性脑转移患者或脑膜转移患者提供了目前唯一的前瞻性临床证据，这也给了脑转移和脑膜转患者更多的信心。 从阿来替尼问世以来就以优异的PFS与良好的安全性备受瞩目，而其优异的治疗效果还在不断刷新。 在最新的全球多中心、随机、头对头的Ⅲ期ALEX研究结果显示：阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的研究者评估中位无进展生存期（PFS）达到34.8个月，显着优于克唑替尼的10.9月（HR=0.43, P＜0.0001）。 ALEX研究PFS数据 今年5月，布加替尼被FDA批准用于一线治疗ALK阳性转移性NSCLC，之前仅可用于克唑替尼后的二线药物。而在最新的NCCN指南推荐中，布加替尼从“其他推荐”转为与阿来替尼并列的“优先推荐”，这离不开它良好的效果。 今年更新了ALTA-1L研究的中期分析结果。经过延长随访时间，BIRC评估的布加替尼组对比克唑替尼组的中位PFS分别是24个月 vs 11个月，疾病进展风险降低了51%（HR=0.49，P<0.0001），2年PFS率分别是48% vs 26%。研究者评估的两组中位PFS分别是29.4个月 vs 9.2个月。 BIRC（A）和研究者（B）评估的ITT人群的PFS 根据ALTA-2试验，布加替尼用于克唑替尼耐药患者的研究，90mg剂量组中位PFS可达9.2个月，180mg组中位PFS可达12.9个月。今年ASCO上公布的最新数据来看，布加替尼用于阿来替尼耐药患者的后续治疗，缓解率可以达到30%，中位PFS可以达到7.3个月。 布加替尼目前还没有在国内上市，中国患者想要用上布加替尼还要再耐心等待。 2020年11月19日，根据中国国家药品监督管理局（NMPA）的最新公示，首个国产ALK抑制剂——恩沙替尼正式获批上市，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 2020 WCLC会议上，恩莎替尼对比克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的Ⅲ期随机对照研究eXalt3研究结果公布。恩沙替尼对比克唑替尼中位无进展生存（PFS）分别为25.8个月和12.7个月（HR 0.51,95%CI 0.35-0.72）。 eXalt3研究最新PFS数据 劳拉替尼是市面上唯一一款三代ALK抑制剂。2018年，FDA批准劳拉替尼用于经克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗后，出现进展的ALK阳性转移性NSCLC的治疗；或者经阿来替尼或塞瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗后进展的后续治疗。 今年ESMO上劳拉替尼对比克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期CROWN研究正式亮相，展现了三代ALK抑制剂强劲的实力。 根据BIRC评估，劳拉替尼可显着延长中位PFS，劳拉替尼组与克唑替尼组分别为未达到和9.3个月，劳拉替尼组降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001）。 CROWN研究劳拉替尼对比克唑替尼PFS数据 值得一提的是，劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%，远超过克唑替尼组的23%（OR，16.83；95%CI，1.95-163.23）。 与布加替尼相同，劳拉替尼目前也未在我国上市。 TPX-0131被称为第四代ALK抑制剂，目前还处于临床研发阶段，该药可解决三代劳拉替尼无法解决的复合突变的情况， 帮助解决前代ALK抑制剂耐药的问题。 相信过不了多久就会出现ALK抑制剂“四世同堂”的局面，提高患者的生存获益。 ALK抑制剂在这一年飞速进步，不断突破，让患者看到了更多的希望，让ALK靶点变得更加闪耀。 目前ALK抑制剂已经相当丰富，三代药物竞相展现出各自的实力，各有优劣。患者在选择的时候还是要根据医生推荐、自身情况以及经济条件来做好选择。要记住，没有最好的药，只有最正确的药。 希望所有ALK突变患者都找到适合自己的治疗药物，也希望ALK抑制剂还可以不断进步，给患者带来更长的生存时间、更优的生存质量。 声明： 1. 本资料中涉及的信息仅供参考，非推广目的，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 2. 本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。 3. 本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据。 4. 本文提及的部分药物产品请参考该产品说明书 参考文献 [1] Perez CA, et al. Overcomingthe resistance to crizotinib in patients with non-small cell lung cancerharboring EML4/ALK translocation. Lung Cancer. 2014 May;84(2):110-5. [2] ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 Mg or 600 Mg, Taken With a Low-Fat Meal Versus 750 Mg in Fasted State in Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367. [3] Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Ann Oncol, 2020, 31(8):1056-1064. [4] Camidge DR, et al. Brigatinib VersusCrizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell LungCancer: Second Interim Analysis of the Phase Ⅲ ALTA-1L Trial[J/OL]. J Clin Oncol,2020 Aug 11; JCO2000505. [5] Yoshida T , Nishio M , Kumagai T , et al. Brigatinib in Japanese ALK positive NSCLC patients previously treated with ALK tyrosine kinase inhibitors: J-ALTA[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl):9537-9537. [6] Horn L, et al. Phase 3Randomized Study of ensartinib vs Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)–Positive NSCLC Patients: eXalt3[EB/OL]. WCLC 2020. [7] Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, etal. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2020; 383:2018-2029.DOI: 10.1056/NEJMoa2027187.药物大盘点
一、克唑替尼
二、塞瑞替尼
三、阿来替尼
四、布加替尼
五、恩沙替尼
六、劳拉替尼
七、TPX-0131
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